Этапы регистрации лекарственных средств

Регистрация фармацевтических препаратов: подготовительный этап

Подготовка к подаче заявления на регистрацию в Минздрав – серьезный этап, которому нужно уделить максимальное внимание. В роли заявителя имеет право выступать организация, производящая лекарственные средства, либо организация, которая представляет ее интересы – например, в случае, если заявление подает иностранный производитель

В ходе подготовки ей придется выполнить несколько длительных и дорогих процедур, результатом которых станет составление пакета документов для подачи в министерство.

Подготовительные процедуры в ходе подготовки к процессу регистрации лекарственных препаратов разрешается реализовывать параллельно. В список таких операций входят:

  • прохождение производителем особой проверки, выполняемой инспекторами Минпромторга. Эта процедура по действующему закону стала обязательным компонентом системы сертификации лекарственных средств с 2016 года. Она выполняется в целях контроля соответствия конкретного производителя требованиям необходимой производственной практики. Ее результатом становится оформление сертификата GMP, который входит в список документов, представляемых на регистрацию;
  • клиническое исследование препарата, которое предполагает выполнение испытаний с участием людей. Основной целью таких исследований становится оценка действенности и безопасности средства и выбор правильных дозировок и лекарственных форм для конкретного средства. Для отдельных категорий лекарств, например, дженериков препаратов, зарегистрированных в России более чем 20 лет назад, или медицинских газов, такое исследование не проводится. Если организация КИ не требуется, производитель вправе выполнить исследования в рамках процедуры добровольной сертификации лекарственных средств. Результаты выполненных испытаний оформляются отчетом установленной формы – он тоже входит в состав пакета документов, подаваемых в Минздрав;
  • подготовка регистрационного досье. Согласно приказу Минздрава Минздрава от 12 июля 2017 г. N 409н сейчас оно оформляется в виде общетехнического документа (ОТД);
  • выбор образцов продукта для представления на экспертизу, предусмотренную правилами сертификации лекарственных средств. Отобранные образцы должны входить в одну производственную серию, что подтверждается сертификатом ее анализа.

Прохождение всех этапов этого алгоритма требуется для любой схемы сертификации лекарственных средств. Невыполнение этого условия может обернуться причиной проблем уже на этапе подачи заявления: в течение десяти дней эксперты Минздрава рассмотрят пакет документов и отправят его на доработку.

III ФАЗА Клинического Исследования

В ней участвуют пациенты, страдающие патологией, для лечения которой предназначен
исследуемый препарат и основная цель получить результат эффективности и безопасности
препарата.

Задачи:

  • подтвердить эффективность и безопасность;
  • доказать безопасность на большой популяции;
  • получение полной информации, необходимой для терапевтического применения
    исследуемого препарата;
  • основание для регистрации исследуемого препарата.

Дизайн:

  • интернациональные/мультицентровые;
  • заслепленные;
  • сравнительные (группы контроля: плацебо/стандарт лечения).

После того, как в ходе исследований фазы III фармацевтическая компания подтвердила
эффективность и безопасность нового препарата, формируется регистрационное досье
препарата, где описываются методология и результаты доклинических исследований и трех
фаз клинических исследований лекарственного препарата, особенности производства, состав лекарственного препарата и его срок годности. Регистрационное досье оформляют и направляют в уполномоченный орган здравоохранения, осуществляющий регистрацию новых препаратов. После получения регистрационного удостоверения лекарственный препарат выводится на рынок лекарственных средств и поступает в аптеки.

Шанс успеха

Теоретически кандидаты на создание нового лекарства для лечения болезни могут включать от 5 000 до 10 000 химических соединений. В среднем около 250 из них достаточно перспективны для дальнейшей оценки с использованием лабораторных тестов, мышей и других подопытных животных. Обычно около десяти из них подходят для испытаний на людях. Исследование, проведенное Центром Тафтса по изучению разработки лекарственных средств, охватывающее 1980-е и 1990-е годы, показало, что только 21,5 процента лекарств, которые начали испытания фазы I, были в конечном итоге одобрены для продажи. За период с 2006 по 2015 год показатель успешности составил 9,6%. Высокая частота неудач, связанная с разработкой фармацевтических препаратов, называется проблемой «скорости истощения»

Чтобы избежать дорогостоящих неудач, важно принимать осторожные решения во время разработки лекарств. Во многих случаях разумная программа и дизайн клинических испытаний могут предотвратить ложноотрицательные результаты

Хорошо спланированные исследования по подбору доз и сравнения как с плацебо, так и с группой лечения золотым стандартом играют важную роль в получении надежных данных.

Компьютерная и медицинская химия

Лаборатория компьютерного моделирования занимается компьютерным дизайном молекул, построением фармакофорных гипотез, исследованиями лиганд-рецепторного взаимодействия, а также использованием полученной информации для виртуального скрининга библиотек химических соединений с использованием методов трехмерного молекулярного моделирования. Лаборатория оснащена современными компьютерными системами, работающими на платформах Windows и Silicon Graphics.

Лаборатория методов анализа данных занимается разработкой и применением специальных методов анализа мультипараметрических данных (QSAR-моделирование, нейронно-сетевой анализ, снижение размерности многомерных пространств и пр.) с целью рационального отбора соединений и генерации новых химических структур на стадии планирования синтеза.

Лаборатория систем управления базами данных занимается разработкой и поддержкой специальных программных систем, предназначенных для хранения, обработки и управления структурными базами данных соединений, а также базы данных коллекции химических соединений (свыше 8 млн структур).

Расходы

В одном исследовании 2010 года капитализированные и наличные затраты на вывод на рынок одного нового препарата оценивались примерно в 1,8 млрд долларов США и 870 млн долларов США соответственно. Медиана смета расходов 2015-16 гг исследований для разработки 10 противораковых препаратов была 648000000 $. В 2017 году средняя стоимость основного исследования по всем клиническим показаниям составила 19 миллионов долларов.

Средняя стоимость (в долларах 2013 г.) каждого этапа клинических исследований составила 25 миллионов долларов США для исследования безопасности фазы I, 59 миллионов долларов США для рандомизированного контролируемого исследования эффективности фазы II и 255 миллионов долларов США для основного исследования фазы III, чтобы продемонстрировать его эквивалентность или превосходство. к существующему одобренному препарату, возможно, до 345 миллионов долларов. Средняя стоимость проведения основного исследования фазы III на 2015–2016 гг. На кандидате от инфекционного заболевания составила 22 миллиона долларов.

Полная стоимость вывода на рынок нового лекарства (т. Е. Нового химического соединения ) — от открытия через клинические испытания до утверждения — сложна и спорна. В обзоре в 2016 году 106 кандидатов в лекарственные препараты, оцененных в ходе клинических испытаний, общие капитальные затраты для производителя, имеющего препарат, одобренный в результате успешных испытаний фазы III, составили 2,6 миллиарда долларов (в долларах 2013 года), и эта сумма увеличивается ежегодно на 8,5%. В течение 2003–2013 гг. Для компаний, которые одобрили 8–13 препаратов, стоимость одного препарата может вырасти до 5,5 млрд долларов, в основном из-за международной географической экспансии маркетинга и текущих затрат на .

Альтернативы разработке традиционных лекарств имеют целью объединить университеты, правительства и фармацевтическую промышленность и оптимизировать ресурсы.

Вычислительные инициативы

Новые инициативы включают партнерство между правительственными организациями и промышленностью, например, Европейская инициатива в области инновационных лекарственных средств . США пищевых продукты и медикаменты создали «Critical Path Initiative» для повышения инновационной разработки лекарственных средств, а также прорыв терапии назначение ускорить разработку и регулирующий обзор потенциальных лекарственных средств , для которых предварительных клинических доказательств показывает , кандидат препарат может существенно улучшить терапию для серьезного беспорядок.

В марте 2020 года Министерство энергетики США , Национальный научный фонд , НАСА , промышленность и девять университетов объединили ресурсы для доступа к суперкомпьютерам IBM в сочетании с ресурсами облачных вычислений от Hewlett Packard Enterprise , Amazon , Microsoft и для открытия лекарств. . Консорциум высокопроизводительных вычислений COVID ‑ 19 также нацелен на прогнозирование распространения заболеваний, моделирование возможных вакцин и скрининг тысяч химических соединений для разработки вакцины или терапии COVID ‑ 19. В мае 2020 года было запущено партнерство OpenPandemics — COVID ‑ 19 между Scripps Research и IBM World Community Grid . Партнерство представляет собой проект распределенных вычислений, который «автоматически запустит смоделированный эксперимент в фоновом режиме , который поможет предсказать эффективность конкретного химического соединения в качестве возможного лечения COVID ‑ 19».

II ФАЗА Клинического Исследования

В ней участвуют пациенты, страдающие патологией, для лечения которой предназначен
исследуемый препарат. Основная цель клинических исследований второй фазы — найти
оптимальный уровень дозировки и подобрать схему приёма препарата для следующей, третьей фазы. Дозы препарата, которые получают пациенты на данном этапе, зачастую ниже, чем самые высокие дозы, которые принимали участники фазы I.

Задачи:

  • исследование на пациентах;
  • определение отношения доза/эффект;
  • определение дозировки/дозировок;
  • помочь определиться с дальнейшим дизайном исследований;
  • оценка безопасности;
  • оценка эффективности;
  • принятие решения о целесообразности дальнейших исследований.

Дизайн:

  • сравнительные (разные дозы препарата);
  • заслепленные/рандомизированные.

Оригинальные лекарственные средства и дженерики

Оригинальным лекарством называется препарат, ранее неизвестный и впервые выпущенный на рынок фирмой-разработчиком или патентодержателем . Как правило, разработка и продвижение на рынки нового препарата — очень дорогостоящий и длительный процесс. Из множества известных соединений, а также вновь синтезируемых, методом перебора, на основании баз данных по их свойствам и компьютерного моделирования предполагаемой биологической активности, выявляются и синтезируются вещества, имеющие максимальную целевую активность. После экспериментов на животных, в случае положительного результата, проводятся ограниченные клинические испытания на группах добровольцев. Если эффективность подтверждается, а побочные явления незначительны — лекарство идет в производство, и на основании результатов дополнительных испытаний уточняются возможные особенности действия, выявляются нежелательные эффекты. Часто самые вредные побочные действия выясняются именно при клиническом применении. В настоящее время практически все новые лекарственные средства патентуются. Патентное законодательство большинства стран предусматривает патентную защиту не только способа получения нового лекарственного средства, но и патентную защиту самого лекарственного средства.

В РФ срок действия патента на изобретение, относящееся к лекарственному средству, для применения которого требуется получение в установленном законом порядке разрешения, продлевается федеральным органом исполнительной власти по интеллектуальной собственности по ходатайству патентообладателя на срок, исчисляемый с даты подачи заявки на изобретение до даты получения первого такого разрешения на применение, за вычетом пяти лет. При этом срок, на который продлевается действие патента на изобретение, не может превышать пять лет. После окончания срока действия патента другие производители могут возпроизвести и выпустить на рынок аналогичное лекарственне средство (так называемый ), если докажут биоэквивалентность воспроизведенного и оригинального препаратов. При этом технология производства дженерика может быть любой, но не попадающей под действие существующей в стране патентной защиты. Разумеется, производитель дженерика не может использовать название бренда для этого лекарства, а только международное непатентуемое название (МНН), или какое-либо новое, запатентованное им (синоним). Несмотря на новое название по своему лекарственному действию препараты могут быть аналогичны или очень близки.

Полностью ли эквивалентны оригинальные лекарства и дженерики? С точки зрения химии действующее вещество одно и то же. Но различна технология производства, возможна разная степень очистки. Есть и другие факторы. Например известно, что долгое время разные фирмы не могли добиться той же эффективности ацетилсалициловой кислоты (для дженерика), как у фирмы AG — производителя оригинального препарата «аспирин». Оказалось, что дело не только в чистоте сырья, но и в особом способе кристаллизации, дающим в результате особые, более мелкие, кристаллы ацетилсалициловой кислоты. Таких нюансов может быть множество. Возможен и противоположный результат, когда дженерик получается удачнее чем оригинальное лекарство.

Оценка

Характер проекта разработки лекарственного препарата характеризуется высокой коэффициент отсева, большие капитальные затраты и длительные сроки. Это делает оценку таких проектов и компаний сложной задачей. Не все методы оценки могут справиться с этими особенностями. Наиболее часто используемые методы оценки: чистая приведенная стоимость с поправкой на риск (rNPV), деревья решений, реальные варианты, или же сопоставимые.

Наиболее важными факторами создания стоимости являются стоимость капитала или используемая ставка дисконтирования, фаза такие атрибуты, как продолжительность, процент успеха и затраты, а также прогнозируемые продажи, включая стоимость товаров, а также расходы на маркетинг и продажи. Менее объективные аспекты, такие как качество управления или новизна технологии, должны быть отражены в денежные потоки оценка.

Список литературы

1. Dutta R.C. Drug carriers in pharmaceutical design: promises and progress. Curr. Pharm. Des. 2007; 13: 7: 761-769.

2. Caruthers S.D., Wickline S.A., Lanza G.M. Nanotechnological applications in medicine. Curr. Opin. Biotechnol. 2007; 18: 1: 26-30.

3. Euliss L.E., DuPont J.A., Gratton S., DeSimone J. Imparting size, shape, and composition control of materials for nanomedicine. Chem. Soc. Rev. 2006; 35: 11: 1095-104.

4. Medvedeva N.V., Ipatova O.M., Ivanov Iu.D. et al. Nanobiotechnology and nanomedicine. Biomed Khim. 2006; 52: 6: 529-546.

5. Leoni L., Desai T.A. Nanoporous biocapsules for the encapsulation of insulinoma cells: biotransport and biocompatibility considerations. IEEE Trans. Biomed. Eng. 2001; 48: 11: 1335-1341.

6. Onishi H., Machida Y. Macromolecular and nanotechnological modification of camptothecin and its analogs to improve the efficacy. Curr. Drug Discov. Technol. 2005; 2: 3: 169-183.

7. Kazakov S., Levon K. Liposome-nanogel structures for future pharmaceutical applications. Curr. Pharm. Des. 2006; 12: 36: 4713-4728.

8. Bai S., Thomas C., Rawat A., Ahsan F. Recent progress in dendrimer-based nanocarriers. Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2006; 23: 6: 437-495.

9. Torchilin V.P. Micellar nanocarriers: pharmaceutical perspectives. Pharm. Res. 2007; 24: 1: 1-16.

10. Sakaguchi H., Serizawa T., Akashi M. Preparation and characterization of stimuli-resistible hydrogels nano-coated with polyelectrolyte multilayer films. J. Nanosci. Nanotechnol. 2006; 6: 4: 1124-1127.

11. Nahar M., Dutta T., Murugesan S. et al. Functional polymeric nanoparticles: an efficient and promising tool for active delivery of bioactives. Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2006; 23: 4: 259-318.

12. Zakharian T.Y., Seryshev A., Sitharaman B. et al. A fullerene-paclitaxel chemotherapeutic: synthesis, characterization, and study of biological activity in tissue culture. J. Am. Chem. Soc. 2005; 127: 36: 12508-12509.

13. Ebbesen M., Jensen T.G. Nanomedicine: techniques, potentials, and ethical implications. J. Biomed. Biotechnol. 2006; 2006: 5: 51516.

14. Pelkmans L., Fava E., Grabner H. et al. Genome-wide analysis of human kinases in clathrin- and caveolae/raft-mediated endocytosis. Nature 2005; 436: 78-86.

15. Geng F., Shen Y., Peng B. et al. Visualization and characterization of drug carrier transportation and distribution in vivo. Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2005; 1: 508-11.

16. Manabe N., Hoshino A., Liang Y.Q. et al. Quantum dot as a drug tracer in vivo. IEEE Trans. Nanobioscience. 2006; 5: 4: 263-267.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector